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本文将简单回顾s比利时减肥药事故的科学研究过程，重点介绍马兜铃酸是如何被证实为人类I类致癌物。以及我们该如何选择：要，还是不要，暴露于致癌物之下？
事故减肥药
年，比利时，布鲁塞尔，Erasm医院肾病科收治了2位患有严重间质性肾炎（intrstitialnphritis）的年轻女性。她们都没有肾既往病史，但是在数月后都发展为晚期肾病(1)。经调查，这两位女性都于1年前参加了布鲁塞尔同一家诊所的一个减肥计划。从年6月开始，该计划中使用的减肥药新引入了标注为粉防己（Stphaniattrandra）和厚朴（Magnoliaofficinalis）的中草药的根萃取物。
到年间，布鲁塞尔肾病中心的流行病学观察注意到因“不明原因间质性肾炎”而接受透析的患者发生率有所增加(1)，并在其中又发现了7例参与了同样减肥计划的女性。年底，鉴于这种快速进展的肾病可能与食用这两种中草药有关，比利时当局决定禁止市面上的粉防己（Stphaniattrandra）和厚朴（Magnoliaofficinalis）。遗憾的是，即便在这种安全措施下，到年底，比利时一共报道了例此类肾病，其中70%发展为晚期肾病(2)。
随后，发现减肥药的生产商错误的将广防己（Aristolochiafangchi）当成了粉防己，使用的标注为粉防己批次的粉末中检出了0.65±0.56mg/g的马兜铃酸(3)。
癌变：一路向下！
肾脏产生的终尿汇集到肾盂（rnalplvis）后出肾。肾盂逐渐变细，与输尿管（urtr）相接，最终通往膀胱（bladdr）。肾盂、输尿管和膀胱最内一层的细胞具有适应内腔体积增大而变形的能力，在组织类型上都属于变移上皮（transitionalpithlium），也称为尿上皮（urothlium，uropithlium）。在人体的四大组织中，上皮细胞来源的肿瘤（tumor）最为常见，英语中被特称为“carcinoma”，汉语中的“癌”，多指“上皮细胞肿瘤”。
年，从这些患者在进行肾移植之前或同时进行的肾输尿管切除术得到的样本中，Cosyn等发现3例患者的4份样本中出现尿上皮中度不典型和不典型增生（hyprplasia），这是马兜铃酸暴露和尿上皮异常之间存在关系的首次报道(4)。
增生是一种组织中细胞数目比正常情况下增多的改变，这些细胞仍然可以正常的组成组织，但是很多情况下，失调的增殖能力往往是通往癌变的最早阶段。
几乎在同一时间，这些比利时患者中就报道发现尿上皮细胞癌（urothlialcarcinoma）(5,6)。鉴于癌变的高风险，Erasm医院肾病科对所有接受透析和肾移植的患者，系统性的进行了预防性的双侧肾脏和输尿管切除！结果发现，40-45%的患者出现多位点的高级别变移上皮细胞癌，主要发生于上尿道(5,7)。
Erasm医院对这次事件中在该院进行肾移植的所有患者进行前瞻性膀胱镜检查。年，在38例这样的患者中（每半年进行一次膀胱镜和膀胱穿刺）共有15例发现膀胱尿上皮细胞癌，他们的马兜铃酸暴露时间为68-个月（5.67-14.08年）。在17例有上尿道尿上皮细胞癌病史的患者中，随访发现12例（71%）出现膀胱癌；然而，在21例没有上尿道尿上皮细胞癌病史的患者中，仅有3例（14%）出现膀胱癌，两组之前的差异非常显著（p＜0.01）(12)。
虽然几乎所有发生尿上皮癌症的患者都出现晚期肾病，但是也有报道发现摄入马兜铃酸后，没有出现严重肾衰竭、直接发生泌尿道癌症的情况。表明马兜铃酸在肾脏毒性和致癌性两个方面可独立进行(13)。
突变：攻击DNA
早在比利时减肥药事故之前，人们已经知道马兜铃酸具有促使DNA突变的能力，并对其作用机制有了一定的理解。现在已经知道，马兜铃属植物的马兜铃酸萃取混合物中以马兜铃酸I和马兜铃酸II为主。
进入身体后，不同组织器官的酶对其进行了修饰。其中，肝脏微粒体（microsom）的细胞色素P（CYP）1A2，以及1A1（比例较少）；肾脏细胞微粒体中的NADPH/CYP还原酶；以及肝脏和肾脏细胞质中的NAD(P)H/奎宁氧化还原酶和黄嘌呤还原酶都可以还原马兜铃酸I和II，生成具有离域正电荷的环状N-乙酰硝鎓离子——具有共价结合嘌呤碱基的环外氨基，形成DNA加成物的能力。肾脏酶的活性比肝脏中强，这可能是病情首先在肾脏中爆发的原因。
人们也想出了技术检测这种马兜铃酸-DNA加成物，通过一系列操作后，马兜铃酸-核苷可以被同位素标记，不同的核苷经分离后处于不同位置（上图最右）。人们发现，马兜铃酸最喜欢攻击A（脱氧腺苷），是最主要的加成产物（图中点1和2分为别马兜铃酸I和II与脱氧腺苷的加成产物），对G（脱氧鸟苷）的攻击比例较少（图中点3）。
DNA的碱基加成物是一种严重的DNA损伤，必须得到修复。细胞拥有一套精密的DNA修复机器，然而，难免出错！特别是对于这种DNA加成物，由于已经失去了碱基的原本模样，细胞修复成原样也具有挑战。在这种情况下，细胞有两种选择，当DNA损伤到难以修复的时候，细胞会启动自杀程序（凋亡），或者因活性物质的攻击而被动坏死；或者修复DNA，但是引入DNA突变，为细胞的正常功能埋下祸根。
我们似乎能够从比利时事故中的疾病发展历程看到这种情况。肾脏首先受害，大量的活性物质导致细胞凋亡或死亡，引起肾功能衰竭，形成了急性过程。然后随着尿液流出的活性物质浓度逐渐降低，因此细胞DNA突变的数目也有可能呈现出同样的趋势——一般情况下DNA突变数目与细胞癌变的难易程度成正比，因此癌变的时间也依次后延。
公正审判？！
即便如此，直到20世纪结束，对于比利时事件中马兜铃酸是否是导致肾衰竭和尿上皮细胞癌的病因，仍存在争议。不同意见主要集中在以下三个方面：
中草药的推动者声称肾病来自于在减脂疗法中注射的“隐性物质”（srotonin），但是随后并没有证实存在这种说法(8,9)；
镇痛药肾病（Analgsicnphropathy）是比利时常见的肾病，因此可能被误诊为马兜铃草药肾病，而在镇痛药肾病中尿上皮癌症发病率高达10%(10)；
有报道发现中草药肾病和巴尔干地方性肾病（Balkanndmicnphropathy）之间存在相似性，两者都与尿上皮细胞癌有关。一些证据表明巴尔干地方性肾病是环境因素诱导的疾病，可能与真菌或植物肾毒素，例如赭曲霉素A（ochratoxinA）和马兜铃酸有关，这两种物质都有肾毒性和致癌性的(11)。
这些问题并不容易回答：之前的报道以病例为主，由于很多情况不明确，即便各种信息很明显的指出“马兜铃酸”在其中的作用，但是并不能开展严谨的统计分析，因此也得不到统计支持的显著关系。这也是我之前对最新马兜铃酸和肝癌关系研究结论数据提出的疑惑的原因（参见：不吃马兜铃酸，会减少多少肝癌？）。
在比利时卫生部和制药商的支持合作下，Northr及其同事能够计算出事件中经处方服用的各种药物的剂量，并因此计算出累计剂量，从而具备了对比分析的关键参数。
年6月，世界顶级临床医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了Northr及其同事的工作。对39名受该事件影响的患者的分析表明：
39名患者中，经组织学确认18名有尿上皮细胞癌（46%），在剩下的21名患者中，19名发现有轻度到中度的尿上皮增生。
患者的肾组织样本中均检出了马兜铃酸相关的DNA加成物，但是赭曲霉素A相关的DNA加成物非常低，接近检测的背景水平。
在尿上皮细胞癌和非尿上皮细胞癌的患者之间，氟苯丙胺（fnfluramin）和二乙胺苯丙酮（dithylpropion）的累计剂量无显著差异，但是广防己，厚朴和乙酰唑胺（actazolamid）的累计剂量存在显著差异。数据上看，乙酰唑胺和癌变的相关性更大，但是，服用广防己+乙酰唑胺和只服用广防己的患者出现癌症的比例之间并无显著差异（14/27对比4/12）。然而，对于广防己服用总量g及以下的24名患者中，出现癌变8例；对于广防己服用总量g及以上的15名患者中，出现癌变10例，两组之间存在显著差异（p=0.05）。以上两组对比说明，与比乙酰唑胺相比，服用广防己及其用量与癌变的关系更紧密。
在其他方面，两组之间并未显著差异。由于几乎所有的患者都同时服用了厚朴，从数据统计上无法分辨厚朴在两组之间的相对关系。
I类致癌物
鉴于以上研究结论，欧洲和北美（1），台湾地区（3）等均对含马兜铃酸的草药出台禁令。FDA建议，所有明确或怀疑含有马兜铃酸的植物保健品都应该“丢弃”！2年，IARC总结，有足够证据表明含有马兜铃属植物的草本保健品对人类具有致癌性（I级）。目前，马兜铃酸含有马兜铃酸的植物均被列入IARCI类致癌物。
两害相权？
马兜铃酸是DNA诱变剂、致癌物，已经得到充足的科学证明。体细胞DNA突变的积累带来的害处很明显，可能需要权衡的是，服用这些东西带来的好处是否能够足够大，以至于净收益大于0。
同处I类致癌物的还有很多大家熟悉的东西：饮品中的酒精，阳光中的紫外线（UV），烟草，等等。对于这类东西，不同的人可能会有不同的取舍标准，因为对他们而言从中得到的收益也是不同的。但是，对于苯并芘，HBV，HCV，HIV这样的呢？
对于“尚不明确”的东西，你可以拿我练手，我要你有何用？
主要参考文献
1.J.L.Vanhrwghmtal.,Rapidlyprogrssivintrstitialrnalfibrosisinyoungwomn:associationwithslimmingrgimnincludingChinshrbs.Lanct,(Fb13,).
2.L.Vanhrwghm,Misusofhrbalrmdis:thcasofanoutbrakoftrminalrnalfailurinBlgium(Chinshrbsnphropathy).JAltrnComplmntMd4,9().
3.M.Vanhaln,R.Vanhaln-Fastr,P.But,J.L.Vanhrwghm,IdntificationofaristolochicacidinChinshrbs.Lanct,(Jan15,).
4.J.Cosynstal.,Chinshrbsnphropathy:aclutoBalkanndmicnphropathy?KidnyInt.45,().
5.J.Vanhrwghm,C.Tilmans,J.Simon,M.Dpirrux,Chinshrbsnphropathyandrnalplviccarcinoma.Nphrol.Dial.Transplant.10,().
6.J.P.Cosyns,M.Jadoul,J.P.Squifflt,P.J.VanCangh,C.vanYprsldStrihou,UrothlialmalignancyinnphropathydutoChinshrbs.Lanct,(Jul16,).
7.J.L.Nortirtal.,UrothlialcarcinomaassociatdwiththusofaChinshrb(Aristolochiafangchi).ThNwEnglandjournalofmdicin,(Jun08,0).
8.M.McIntyr,Chinshrbs:risk,sidffcts,andpoisoning:thcasforobjctivrportingandanalysisrvalssriousmisrprsntation.JAltrnComplmntMd4,15().
9.J.Malak,Chinshrbnphropathyisnota(dx)fnfluraminnphropathybutasrotoninnphropathy.JAltrnComplmntMd4,().
10.V.Klimtal.,Highmortalityfromurothlialcarcinomadspitrgulartumorscrninginpatintswithanalgsicnphropathyaftrrnaltransplantation.Transplantintrnational:officialjournalofthEuropanSocityforOrganTransplantation9,().
11.V.Stfanovi?,M.Polnakovi?,Balkannphropathy.KidnydisasbyondthBalkans?Am.J.Nphrol.11,1().
12.A.Lmytal.,Latonstofbladdrurothlialcarcinomaaftrkidnytransplantationfornd-stagaristolochicacidnphropathy:acassriswith15-yarfollow-up.Am.J.KidnyDis.51,().
13.J.L.Nortirtal.,InvasivurothlialcarcinomaaftrxposurtoChinshrbalmdicincontainingaristolochicacidmayoccurwithoutsvrrnalfailur.Nphrology,dialysis,transplantation:officialpublicationofthEuropanDialysisandTransplantAssociation-EuropanRnalAssociation18,(Fb,3).
水煮生化
7年10月25日
水煮生化两害相权？
本文编辑：佚名
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