前言
药物热是常见的药源性疾病，药物热导致住院的患者占发热患者的10%[1]，其中抗肿瘤药导致的药物热比较常见。除了常规的抗肿瘤药，新型抗肿瘤药——免疫检查点抑制剂也在抗癌治疗中应用广泛。下面介绍一例由替雷利珠单抗导致的药物热案例，回顾药物热诊断、治疗等相关知识。
病例资料
患者，男，63岁，主因“确诊肺鳞癌1月余，2周期化疗后”于12月30日入院。
初步诊断：1.右肺恶性肿瘤2.慢性阻塞性肺病。
入院后完善相关检查：
12-31血常规：白细胞6.68×/L，中性粒细胞百分比70.56%；C反应蛋白4.5mg/L；血沉13mm/h；PCT0.ng/L
12-31风湿、传染四项、（肺炎支原体、肺炎衣原体、结核）抗体检测均为阴性。
12-29胸片：右肺癌。
12-31胸部CT增强扫描：右肺下叶背段肿块，纵隔多发淋巴结肿大，考虑为恶性可能大。
治疗过程
表1主要治疗药物
药物热在临床上其实很常见，但是往往容易被忽视。就该患者，临床药师重新学习药物热的相关知识。
01
什么是药物热？
药物热，顾名思义就是由药物本身所引起的发热，是与用药有关的发热反应[2]。
但是临床上发热原因很多，医师也常常容易遗漏该诊断，尤其对于一个肿瘤患者，它的漏诊率更高。对于肿瘤患者，发热原因有感染、粒缺、肿瘤等，而药物热往往容易被上述掩盖，难以区分。
02
药物热发生的机制
⑴过敏反应
最为常见，如抗生素所致的药物热。可能的机制有两种解释。一种为：药物可以作为抗原，形成抗原抗体复合物，与补体结合，进而导致内源性致热物的释放，从而导致发热。另一种解释为：通过T细胞免疫应答引起发热。
⑵药物受污染
药物在生产和使用过程中混入了外源性的致热源，由外源性致热源导致发热[3]。
⑶药物的给药方式
药物给药方式的不正确常可导致静脉炎和药物热。
⑷体温调节机制
有些药物应用后可直接刺激中枢神经系统或周围组织产生发热，如可卡因作用于下丘脑致发热。
⑸药物的药理作用
药物作用于病变部位时，释放出炎症介质、毒素等致发热。如化疗药物博来霉素、长春新碱等所致发热属于此类。
⑹特异质反应
特异质发热反应是由遗传因素所导致的，由于自身缺少某些基因导致的恶性高热。如缺少葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致的溶血性贫血同时伴发热。
03
药物热的诊断
药物热目前无特异性很强的诊断标准，它是一种排它性的诊断，因此诊断相对困难。首先需排除发热的所有可能原因，再结合患者的症状体征、用药史、实验室检查等综合分析评价，做出最后判断。注意：如果意外发热，特别是患者病情好转的情况下发热，那么，药物热应该被作为鉴别诊断[4]。
该患者此次住院除颜面浮肿明显，发热外，较前比较无明显的其他症状。入院初肺部CT示阻塞性肺炎的影像学改变，无肺部感染的磨玻璃样影。患者血象、CRP、PCT、血沉等也均正常。回看药物治疗过程，患者体温的下降和抗菌药物的使用并无明显相关性。所以首先可以排除感染所导致的发热。
患者原发病为肺癌，那是否考虑肿瘤热呢？患者此次住院胸部CT示肺部肿瘤与初期比较有所缩小，相关肿瘤标记物化验也在趋于好转。所以也可以排除肿瘤进展导致的发热。
患者第二次化疗使用可疑药物替雷利珠单抗出现发热，一直持续至本次住院，发热与药物的使用有明显的时间相关性。
替雷利珠单抗说明书有发热的不良反应说明。替雷利珠单抗作用机制是阻断PD-1/PD-L1通路，通过过度表达免疫检查点分子，T细胞过度激活，致使肿瘤细胞凋亡。T细胞的过度激活，在抗肿瘤的同时也会导致机体对自身抗原发生免疫反应，从而导致自体组织损伤，包括相关的各种免疫损伤，如肺炎、肠炎、肝炎等，发热也是机体应激反应的表达。
综合以上分析，患者的发热为药物热。
04
如何区别肿瘤热与药物热？
当肿瘤患者出现发热，除了考虑比较容易鉴别的感染性发热，还需要考虑肿瘤热和药物热。药物热和肿瘤热均无灵敏性高的检验方法，那么如何鉴别这两种发热呢？表2为两种发热的特点。
表2药物热与肿瘤热的区别
05
如何治疗药物热？
治疗药物热的最有效方法是停用可疑药物，一般停药后1-2天体温即可恢复正常[5]。但是对于个别重症患者或治疗某些特殊疾病需继续使用药物时，可应用皮质激素，对高热或超高热患者可同时应用物理降温[6]。在未找到可疑致热药物前尽量避免使用退热药物，如对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药，因为这些药物本身也是引起药物热的常见药物之一。
药物热是药物治疗过程中最不愿看到的结果，严重影响患者基础疾病的诊治，所以预防药物热极为重要。在临床工作中，用药前要仔细询问患者的药物过敏史，并严格按照药物适应症及用法用量合理使用药物。对于发生过药物热的患者，尽量避免使用既往药物热的药物，必须使用致热药物治疗时，应权衡利弊。
该患者由替雷利珠单抗所致的药物热，持续时间长，停药20多天不可缓解，药物热比较严重。需要给予药物治疗，本次住院后，医师给予了地塞米松10mg连续8天治疗，患者体温恢复正常。
06
药物热与免疫检查点抑制剂
几乎所有的药物都可以引起药物热，最常见的有抗菌药物、抗结核药、中药制剂及抗肿瘤药物等。
近几年，由于免疫检查药物的不断更新与应用，药物所导致的免疫相关性不良反应也频繁报道。免疫检查药物通过激活人体自身免疫系统发挥抗肿瘤作用，也会伴随发生免疫相关性不良反应[7]，发热作为全身系统不良反应的首先体现，十分常见。表3为现有免疫检查药物发热反应的汇总。
表3免疫检查药物发热反应发生率
参考文献：
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作者简介
邬秀娟
主管药师医院从事临床药学工作9年END
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本文编辑：佚名
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